· 분화 갑상선암(differentiated thyroid carcinoma)의 치료와 관리

수술 :
갑상선암이 진단되면 수술을 해야 한다.
분화갑상선 암에 대한 표준 수술은 전 갑상선 절제술(near/ total thyroidectomy)과 경부 임파선 절제술(lymph node dissecton)을 시행해야 한다. 전 갑상선 절제술은 재발률을 낮추지만 수술 합병증의 위험은 증가시킨다. 암이 있는 쪽은 전 갑상선 절제술을 시행하고 없는 쪽은 부갑상선(parathyroid gland)주위 조직만 조금 남겨놓고 전 갑상선 조직을 절제( near total thyroidectomy)한다. 이때 남겨놓는 갑상선조직은 약 2 g.-4g.정도이다. 이렇게 수술함으로서 부갑상선으로 가는 혈액 공급을 유지함으로 수술 후의 칼슘 저하증의 위험을 줄인다.
갑상선암이 있는 쪽의 한쪽 갑상선엽만 절재하는 경우(lobectomy):
직경 1cm 미만의 미세 유두 암(papillary microcancer)이 임파선 전이가 없는 경우에만 시행할 수 있다.
경부 임파선 절제술에 대한 미국의 수술지침 :
임파선 절제술은 수술 시 sternoclaidomastoid muscle(근육) 안쪽인 목의 중앙부(central compartment)의 임파선인 갑상선주위임파선, 기도(trachea) 주위와 후두 주위 임파선, 그리고 목 정맥 임파선( jugular lymph nodes)을 주의하여 관찰해서 전이가 의심되면 절재하고, 목의 임파선 전이가 확정된 경우는 수정된 근원적 경부 임파선 절제술( modified radical neck dissection)을 시행한다.
경부 임파선 절제술에 대한 독일의 수술 지침: 경부중앙부의 전임파선 절제술.

- 수술의 쟁점이 되는 부분은 경부 임파선 전이는 분화 갑상선 암 환자의 생존율에 영향을 주는 독립된 위험인자인 것을 의무 기록 재 검토 연구에서 발견할 수 없다는 것이다
-----미국 임파선 수술 지침을 주장.

- 경험 많은 외과의에 의한 수술은 목 중앙부의 전임파선 절재(systemic lymph node dissection of the central compartment)는 수술에 의한 합병증을 증가시키지 않을 뿐만 아니고 조직 병리학적인 임파선 전이에 대한 정보를 미리 알게 되어 갑상선 주위 조직이나 경부임파선 (locoregional) 재발위험과 성대로 가는 신경(recurrent laryngeal nerve)주위에 재수술을 감소시킨다.---------독일 임파선 수술 지침을 주장.

유두 분화 갑상선 암의 경부 임파선 전이율은 환자의 약 40% 이고, 분화 갑상선 암으로 사망하는 환자의 ½ 는 원격 전이보다 국소 및 경부 임파선 재발(locoregional recurrence)에 의해서 사망한다.

 · 뇌하수체에서 분비하는 갑상선항진 호르몬인 TSH 억압 치료

 (TSH suppression therapy): 수술 후 반드시 TSH 억압치료를 해야 한다.
L-thyroxine(T4 갑상선호르몬)은 뇌하수체의 TSH생산을 충분히 억압할 수 있는 량을 처방해야 한다.
Mazzaferri EL 와 Young RL( Medicine 56:171,1977)의 보고에 의하면 유두암과 유두-여포 혼합형 암 환자 576명을 대상으로 장기 추적검사에서

 TSH 억압은 혈청TSH 수치를 0.1-0.2 μＵ/ml 이하로 유지해야 한다.
암의 성장이나 재발 위험이 높은 환자는 TSH 억압을 0.1μU/ml 이하로 유지하고, 위험이 낮은 환자는 혈중 TSH를 정상 범위내로 유지한다.

· I-131 동위원소 요오드 치료 :
 ㅣ-131치료의 필수조건:

요오드가 NaI symporter(갑상선세포의 세포막에 존재)에 의하여 혈중에서 갑상선 여포의 표피 세포(여포세포)로 섭취되어 여포강(follicular lumen) 내로 분비되고 타이로그로부린(thyroglobulin : hTg)에 결합하여 저장되므로 갑상선내의 효과적인 반감기가 수일 이상되는 것이 필수적이다.

 여포 세포에서 발생한 분화암(differentiated carcinoma)의 I-131 요오드 치료의 한계:

- 암 세포에 의한 I-131 섭취가 안 되는 경우: 친산화성암(oxyphilic differentiated carcinoma: Hurthle’cell carcinoma), 역분화암(Dedifferentiated carcinoma).

- 아주 미세 전이암에서는 I-131에서 방출하는 ß-에너지가 암조직을 투과하여 암조직내에서 보다 밖에서 피폭됨으로 효과적인 치료가 되지 않는다.

· I-131 동위원소 요오드 치료 :

1. 수술 후 남겨진 갑상선 조직을 I-131 치료로 완전제거함으로 남겨진 조직내의 재발을 방지하고 전이암을 치료한다.
2. 수술로 제거할 수 없는 국소 재발을 완전 제거한다.
3. 재발의 위험이 높은 환자에서 I-131 치료는 재발을 감소시킴으로 사망률을 감소시킬 수 있다.
4. 재발 위험이 낮은 환자에서는 예후가 좋기 때문에 방사선 갑상선염, 방사선 방광염,앞으로 가능한 암 유발 위험(아주 낮지만)등의 부작용 때문에 I-131 치료를 꼭 필요로 하지는 않는다.
전 갑상선 절재 수술 후 남겨진 갑상선조직을 I-131에 의해서 완전 제거하는 것이 독일의 표준 치료이고 미국 치료 지침은 재발 위험이 아주 낮은 환자는 치료 관리의 판단에 따라서 시행하도록 되어 있다.

 · 남겨진 갑상선 조직을 완전 제거하는 I-131 요오드 치료의 합리성 :

1. 남겨진 갑상선 조직 내의 미세한 숨겨진 암 세포(occult cancer cells)을 죽인다.

2. 남겨진 갑상선 조직을 완전제거함으로 hTg, I-131 전신 암 스캔, 경부 초음파 검사에 의한 추시(follow up) 검사를 쉽게 한다.

3. 남겨진 갑상선 조직에 의한 I-131 동위원소의 섭취를 제거함으로 전이암에 대한 I-131 고용량 치료(I-131 high dose therapy)를 쉽게 한다.

만일 뇌하수체분비 TSH를 자극한 상태(endogeneous TSH stimulation)에서 남겨진 갑상선 조직의 24시간 I-131 섭취율이 >20%이면 재수술을 권고한다.
남겨진 갑상선 조직을 I-131 치료로 완전 제거하면 10년 재발 율을 28%에서 6%로,따라서 암에 의한 10년 사망율을 4%로, 20년 사망률을 7% 로, 낮출 수 있다.(Mazzafrri EL, Am J Med 1984;99:418-428)

 · 남겨진 갑상선조직의 완전제거를 위한 I-131치료 (I-131 ablation therapy) :

부작용:

- 치료 중 국소 동통.
- 일과성 골수 억압.
- 20% 이하에서 만성 입안 침이 마르는 증상(zerostomia).

만일 한번 한번 쌓인 전체 투여 량이30 GBq이상일때만 장기적으로 일어날 수 있는 부작용은:

- 드물지만 골수억압(bone marrow depression) .
- 백혈병(드물다)(leukemia).
- 정충결핍(azoospermia),그러나 유산이나 사산은 증가하지 않는다.

 · 분화 갑상선암(DTC: differentiated thyroid carcinoma)의 전이에 대한 I-131 치료 ( I-131 therapy for metastatic disease):

치료 지침:

1. I-131이 암 조직내에 섭취될 경우에는 언제나 치료의 대상이 된다.
2. 유두암(papillary DTC)의 미만성 폐전이의 경우 수술로 치료 불가능 하고 I-131 치료에 의하여 완치할 수 있으며,
3. 여포 암(follicular DTC)이 뼈에 전이 되었으나 수술로 불완전하게 제거되었을 때,

효과적인 I-131 치료를 위한 선결조건 :

1. 암 세포에 의한 충분한 I-131 섭취가 되어야 한다.
2. 요오드( stable iodine)로 인한 오염이 없어야 한다. 방사선검사의 조영제등( 갑상선 요오드 섭취 검사 참조).
3. 뇌하수체분비 TSH ( endogeneous TSH) 의 만족할 만한 혈중 농도 ( 최소한 > 25 μU/ml) : 갑상선호르몬 복용을 4-6 주 동안 중단함으로 가능하다. 혹은 밖에서 투여한 rTSH (exogeneous TSH); 0.9mg thyrogen(상품명)을 1일 1회 근육주사 2 일간 맞고 3 일 재입원하여 I-131 고용량을 투여한다.

rTSH는 현재 미국 FDA 에서 진단 목적으로만 허용되어 있으나 아래의 경우 I-131치료에 사용할 수 있다.

1. 갑상선호르몬 억압 치료를 끊음으로 생기는 갑상선 기능 저하 상태를 견디지 못하는 환자 .
2. TSH 억압 치료 를 장기간 중단함으로 I-131 치료전 암증식을 가속화할 위험이 있는 환자로서, 특히 암이 뇌나 척추 전이의 경우등 암의 증식이 가속화함으로 환자에게 치명적인 합병증을 초래할 수 있는 경우.
3. 갑상선 호르몬 복용을 중단 했으나 TSH 혈중 농도가 상승하지 않는 무반응 환자, 특히 연세가 많은 환자.
4. 갑상선 호르몬 복용을 중단 할 수 없는 협심증환자, 신부전환자, 장기 스테로이드 투여환자 등

· rTSH 의 이점:

 TSH의 생물학적 역가가 endogeneous TSH에 비해 10-50배 이상이기 때문에 암의I-131 섭취가 높고 또 정상 갑상선 기능 상태에서 치료함으로 I-131 치료 용량을 2-3 배의 고용량을 투여할 수 있다.

· 암 재발 및 전이의 추적관리( monitoring for cancer recurrences or metastases):

일생 동안 정기적인 추적검사는 유두 암과 여포 암의 수술 후 환자 관리에 필수적이다.
통상적인 추적검사는 환자의 재발 및 전이 위험도와 초음파 검사, 방사선 흉부촬영 (chest x ray) ,I-131 전신스캔,경우에 따라 F-18 FDG PET-CT fusion 영상등에 의한 임상적인 판단에 따른다.

환자의 위험도는 다음과 같은 임상적인 요소에 의한다.

1. 연령
2. 수술로 제거한 정도
3. 암의 크기
4. 조직 병리학적 암의 종류
5. 국소적인 암 침윤 범위
6. 전이 유무
7. 다발 암인지 단독 암인지

아래 도표는 갑상선호르몬 중단 I-131 전신스캔과 혈청 Tg 검사를 이용한 추적검사의 지침을 설명한다

 I-131 전신 스캔과 혈청Tg ( serum thyroglobulin)/anti Tg 검사는 통상적인 추적검사에 사용 된다.

초기 추적검사는 갑상선 호르몬을 4-6주 일시 중단하고 I-131 전신 스캔 , 흉부 x-선 촬영,
혈청 Tg 검사를 하고, 장기 추적 검사는 갑상선호르몬을 복용한 상태에서 혈청 Tg 수치를 추적 검사( monitoring)를 6개월 간격으로 시행하고,1-2년에1회 갑상선 호르몬 복용을 4-6주간 중단한 상태에서 I-131 전신스캔, 흉부 X-선 촬영과 Tg /antiTg검사를 시행한다.

- 갑상선 호르몬을 복용한 정상 갑상선 기능 상태(euthyroid state)에서 rTSH( thyrogen )을 사용한 I-131전신스캔과 혈청 Tg 검사를 이용한 추적 검사 도표:

- Thyrogen (합성 rTSH)을 이용한 분화 갑상선 암의 I-131 전신 스캔과 혈청 Tg 검사 이정표

 갑상선 호르몬 복용 치료                  갑상선호르몬복용 중단:혈청 TSH ? 2.0 μU/ml

WBS : 전신 I-131 스캔(I-131 whole body scan). 2-dose group 과 3-dose group 사이에 분화 갑상선 암전이를 찾아내는데 차이가 없기 때문에 통상적으로 2-dose schedule을 사용한다.

- 분화 갑상선 암이 I-131 요오드를 더 이상 섭취하지 않을 때의 추적검사와 치료

4-6주간 갑상선 호르몬 복용 중단한 환자에서 혈청Tg (thyroglobulin)가 양성이고 I-131 스캔인 경우:
1. 산포된 아주 작은 미세 전이가 있을 때 I-131은 섭취되어도 병소가 I-131 스캔으로는 너무 적을 경우.
2. 분화갑상선 암 세포가 thyroglobulin 생산능력은 그대로 보유하고 있으나 요오드 포획능력은 떨어지거나 상실했을 경우.
3. I-131 스캔 검사를 위한 불안전한 준비를 했을 경우 즉 요오드 오염의 경우( 방사선 조영제를 2-3주내 사용했거나 갑상선섭취에 영향을 줄 수 있는 의약품이나 음식을 취했을 경우)
4. 혈청 TSH가 thyroglobulin 생산을 유도하기에는 충분하지만 요오드의 섭취를 자극하기에는 충분하지 않을 경우:
- Tg 에 대한 항체가 양성인 경우.
- 수술 후 남겨진 갑상선조직이 불충분하게 제거되어 (insuficiently ablated) Tg 생산을 증가하게 하고 전이 암 병소에서 I-131 섭취는 떨어져 있는경우.
- 위 양성으로 Tg가 증가되어 있는 경우
5. Hurthle 세포암, 기능적으로 poorly differentiated papillary thyroid carcinoma 인경우.(모든 분화 갑상선 암의 90%, 전이 암 병소의 60%만이 요오드를 섭취 포획한다)

혈청Tg 양이고 I-131 스캔 음성인 환자의 13%정도가 추적 검사에서 재발이나 전이 병소를 발견할 수 있다.

· 4-6주간 갑상선 호르몬 복용 중단한 환자에서 혈청Tg (thyroglobulin) 양성이고 I-131 스캔인 경우:

 Sherman SI, Tielens ET, Sostre S, et al. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:629-634

갑상선 암으로 I-131치료를 받은 93명의 환자에서 치료전 스캔과 치료 스캔을 비교하여 치료 스캔의 10%에서 예상하지 않은 전이 병소를 발견하였으며, 다른12명의 환자에서는 치료스캔에서 발견한 병소가 전 검사에서 알고 있었지만 치료전 진단 스캔에서는 발견되지 않은 병소였다고 발표하였다.

Tg양성이고 /I-131 스캔 음성인 환자의 65-75%는 I-131 치료를 하면 혈청 Tg 수치가 호전되고 계속해서 ㅣ-131치료를 하면 혈청 Tg가 더 떨어진다 (PaciniF et al.J Nucl Med1987;28:1888-1891. PinedaJDet al. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:488-1492).
특히 schlumberger M,et al.(J Nucl Med 1996;37:598-605)는 Tg양성/I-131 스캔 음성 환자에서 CT로 확인한 폐 전이 병소가 I-131 치료 후 혈청Tg가 떨어지고 CT에 의해서 폐의 병소가 적어지는 것을 보여주었다.

임상적 고위험군에 속하고 TSH자극 혈청Tg가 5 ng/ml 이상이고 해부학적으로 수술로서 절제할 만한 병소를 찾을 수 없을 때는 100-150 mci I-131치료를 권고한다.

· 더 이상 I-131 섭취를 하지 않는 갑상선 암 치료 재분화치료 (Redifferentiation therapy ):
 

Retinoic acid(당근에 많이 함유)이 효과적 치료?

진행성 수술 불가능한 분화갑상선 암 환자 20명을 대상으로 한 첫 연구에서 13-cis-retinoic acid를 하루 몸무게 Kg 당 1-1.5mg을 최소한 5주간 복용시켜 치료하고 16명의 환자 중 8명에서 치료 전 후의 ㅣ-131 스캔을 비교하여 I-131 요오드의 섭취가 다시 생기고 증가하는 것을 관찰하였다.(Simon B. World J Surg 1998;22:569-574)

다른 연구자들은 그 후 51명의 환자를 대상으로 한 연구에서 치료 반응율이 19%이고 18%의 환자는 그대로이고 63%의 환자는 적인 암 진행을 관찰할 수 있었다.

· 혈청Tg를 이용한 추적 검사 연결표

rhTSH 자극 혈청Tg를 5ng/ml을 기준으로 잡으면 갑상선자리(thyroid bed)의 기능성조직이나 병소가 있는 환자의 35%, 전이 병소를 가진 환자의 97%에서 양성이고,rhTSH 자극Tg 와 전신스캔을 합작하면 전이병소가 있는환자의 100%에서 양성이다. 만일 rhTSH 자극 혈청Tg 2ng/ml을 기준으로 하면 갑상선자리 기능성조직( thyroid bed activity)이 있는 환자의 52% 전이병소를 가진 환자의 100%에서 양성을 나타낸다.

· 타이로젠(thyrogen : rhTSH)을 이용한 I-131동위원소 요오드의 치료 효과

 이 환자는 갑상선 유두암 환자로서 1989년 전 갑상선 절제술을 부산대학교 병원에서 시행받았으며 1995년 서울 원자력 병원에서 경부 임파선전이 암에 대한 수술을 받았고, 2000년 12월 고신 대학교복음병원에서 경부 임파선 재발암 수술을 받았다. 수술 후 약 1 개월간 갑상선 호르몬 복용을 중단하고 추적 검사를 시행하였다. 추적 검사에서 혈청 TSH 는 100 μU/ml로 상승, 혈청 Tg도 330.2 ng/ml로 상승 되어 있었다. 그러나 I-131 요오드 전신 스캔은 음성이였다. 2000년 2월 I-131 170mci 치료를 시도하고 3일째 I-131 요오드전신치료 스캔을 하였으나 요오드섭취 병소를 찾아볼 수 없었다(그림A 참조). 2001년 9월 I-131 170 mci치료를 한번 더 시도하고 갑상선 호르몬 복용함으로 TSH 억압 치료를 하였으며 호르몬 복용 중 2003년 6월 추적 검사로 혈청 TSH 0.02μU/ml로 효과적으로 잘 억압되어 있었으며, 혈청 Tg 258.2ng/ml 로 상승되어 있었고 Anti Tg antibody ( Tg 항체 )는 음성으로서, 숨어있는 갑상선 암조직이 몸 안 어느 부위에 있다는 것을 알 수 있었다. 그러므로 서울 일산 국립 암 센터에 의뢰하여 F-18 FDG PET-CT 스캔을 촬영하여 암전이 병소가 좌측상 경부의 임파선에 2개, 6번 경추와 그 주위 인두 후면부 침윤 병소 1개,그리고 좌측 골반의 근육에1개의 병소가 부착되어있는 것을 발견할 수 있었다 ( PET 예제1 참조). PET 촬영 영상에 의하여 경부 임파선전이 암과 좌측 골반부 전이 암은 수술하여 쉽게 제거하였으나 6번 경추에 전이된 암은 출혈때문에 부분 절재만 하였다.
그 후 환자는 계속해서 갑상선 호르몬을 복용하여 TSH억압 치료를 하였으며 호르몬 복용 중 정상적인 갑상선 기능 상태에서 타이로젠( Thyrogen : rh TSH) 0.9mg을 1 일 1 회 2 일간 근육 주사를 맞고 3 일째 입원하여 I-131 고용량인 350 mci를 투여하여 치료하였다.
치료 후 5일째 I-131 요오드 전신 치료 스캔은 위의 그림 B 와 같이 6번 경추 (6th cervical spine)의 전이 병소에 I-131 동위원소 요오드의 강한 섭취를 볼 수 있고 또 그 외 예상하지 않은 I-131 섭취 병소를 하복부 중앙부에서 그리고 골반좌측의 방광 위쪽에서도 볼 수 있었다. 이 환자에서는 rhTSH를 효과적으로 치료에 적용한 예이다. rhTSH 를 사용하여 정상갑상선 기능 상태에서 일반적인 고용량의 2 배이상의 I-131 용량을 투여하여 전이 병소를 죽이는데 더 효율적이다.( 갑상선 호르몬복용을
중단함으로 발생하는 갑상성 저하 증상없이 또 전신과 골수의 방사선 흡수선량 증가없이 치료함)